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2023 WCLC | 中(zhong)(zhong)国生物制(zhi)药(yao)安罗替尼和贝莫(mo)苏拜单抗(kang)展现中(zhong)(zhong)国创新力量
发(fa)布时间：2023-09-12
2023年世(shi)界(jie)肺(fei)癌大会（WCLC）于当地时间9月9-12日在新(xin)(xin)加坡召开，来(lai)自全球上百个国(guo)(guo)家的专(zhuan)业人士参会，共同探讨肺(fei)癌和胸部肿瘤最前沿治(zhi)疗进(jin)展。期间，中(zhong)国(guo)(guo)生物制(zhi)(zhi)药(yao)旗下核(he)心企业正大天晴药(yao)业集(ji)团1类(lei)创(chuang)(chuang)新(xin)(xin)药(yao)安罗替尼（小分子多(duo)靶点受体(ti)酪(lao)氨酸(suan)激酶抑(yi)制(zhi)(zhi)剂(ji)）和贝莫苏拜单抗(kang)（Benmelstobart，TQB2450，PD-L1抑(yi)制(zhi)(zhi)剂(ji)）多(duo)项临床研究(jiu)成果入选口头报(bao)告(gao)、壁(bi)报(bao)，在世(shi)界(jie)舞台展现中(zhong)国(guo)(guo)创(chuang)(chuang)新(xin)(xin)力(li)量。
改善长期生存
广泛期小细胞肺癌一线治疗新曙光
贝莫苏拜单抗
贝莫(mo)(mo)苏拜单(dan)抗(kang)(kang)是正大天晴(qing)研发的(de)全新(xin)序列(lie)的(de)创新(xin)抗(kang)(kang)PD-L1人源化单(dan)克(ke)隆抗(kang)(kang)体，可阻止PD-L1与T细(xi)胞表(biao)面的(de)PD-1和B7.1受体结合(he)(he)，使(shi)T细(xi)胞恢复活(huo)性，从而增强免疫应答。贝莫(mo)(mo)苏拜单(dan)抗(kang)(kang)上(shang)市申请已于2023年1月递交国家药品监督管理局(ju)并(bing)获得受理，目前(qian)正在(zai)评审中，申报的(de)适(shi)应症为联(lian)合(he)(he)安罗替尼(ni)和依托泊苷(gan)及卡铂一线治疗广泛(fan)期小细(xi)胞肺癌。
小(xiao)细(xi)胞(bao)(bao)肺(fei)癌(SCLC)是(shi)一种极具(ju)侵袭性的(de)(de)(de)恶性肿瘤，呈现转(zhuan)移早(zao)、扩散快等(deng)特征，因此大部分患(huan)者在就(jiu)诊时(shi)已达广泛期，5年生存(cun)(cun)率不(bu)足10%。近年来，随(sui)着免疫(yi)治疗(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)出(chu)(chu)现，广泛期小(xiao)细(xi)胞(bao)(bao)肺(fei)癌一线治疗(liao)(liao)(liao)有所改善，但免疫(yi)联合(he)化(hua)(hua)疗(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)治疗(liao)(liao)(liao)模式仅显示出(chu)(chu)2-4个(ge)月(yue)的(de)(de)(de)OS获益，改善长期生存(cun)(cun)仍然是(shi)临(lin)床(chuang)(chuang)亟待解决的(de)(de)(de)问(wen)题。既往的(de)(de)(de)临(lin)床(chuang)(chuang)前研究结(jie)果提示，有限的(de)(de)(de)生存(cun)(cun)获益可能归因于(yu)小(xiao)细(xi)胞(bao)(bao)肺(fei)癌复杂(za)的(de)(de)(de)肿瘤微(wei)环境，主要表现为免疫(yi)抑(yi)制、高(gao)血管生成及血管化(hua)(hua)。基于(yu)此，预期免疫(yi)联合(he)抗血管生成治疗(liao)(liao)(liao)结(jie)合(he)标准化(hua)(hua)疗(liao)(liao)(liao)将有可能产生更(geng)为优异的(de)(de)(de)效果。
在(zai)一项(xiang)随机、双盲、平行(xing)对照、多(duo)中心III期(qi)的(de)ETER701研究临床中，既(ji)往未经系(xi)统治疗(liao)的(de)ES-SCLC患者(zhe) 1:1:1 随机分(fen)(fen)为三组，分(fen)(fen)别接(jie)受贝莫苏拜单(dan)抗(kang)+安(an)(an)罗(luo)替(ti)(ti)尼(ni)+依(yi)托泊苷(gan)(gan)(gan)+卡(ka)铂后(hou)(hou)采用(yong)(yong)贝莫苏拜单(dan)抗(kang)+安(an)(an)罗(luo)替(ti)(ti)尼(ni)维持(chi)、接(jie)受安(an)(an)慰(wei)剂(ji)(ji)+安(an)(an)罗(luo)替(ti)(ti)尼(ni)+依(yi)托泊苷(gan)(gan)(gan)+卡(ka)铂后(hou)(hou)采用(yong)(yong)安(an)(an)慰(wei)剂(ji)(ji)+安(an)(an)罗(luo)替(ti)(ti)尼(ni)维持(chi)、接(jie)受安(an)(an)慰(wei)剂(ji)(ji)+依(yi)托泊苷(gan)(gan)(gan)+卡(ka)铂后(hou)(hou)采用(yong)(yong)安(an)(an)慰(wei)剂(ji)(ji)维持(chi)。主要(yao)终点(dian)为独立影像评(ping)估(gu)委员(yuan)会(IRC)评(ping)估(gu)的(de)总生存期(qi)（OS）及无进展生存期(qi)（PFS），次要(yao)终点(dian)包括研究者(zhe)评(ping)估(gu)的(de)PFS、客观缓(huan)解(jie)率(lv)（ORR）、疾病控制率(lv)（DCR）、缓(huan)解(jie)持(chi)续(xu)时间(jian)（DOR）及安(an)(an)全性等。
图1 研究设计
主要终点中，两组人群中IRC评估的中位PFS存在显著差异，且为历史最高值，分别为6.93m vs 4.21m，HR=0.32(95%Cl 0.26-0.41) ; p<0.0001。
图2 ITT人群PFS
IRC评估的中位OS亦有较为显著的差异，远高于既往研究，为历史最高值，分别为19.32m vs 11.89m，HR=0.61(95%Cl 0.46-0.79); p=0.0002。
图3 ITT人群OS
次要终点中两组ORR对比为81.3% vs 66.8%，中位DoR远高于对照组，为5.75m vs 3.09m，HR=0.31 (95%Cl 0.24-0.41); p<0.0001。
图4 ITT人群DoR
在安全性方面，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗的四药联合组三级及以上TRAEs发生率为93.1%（vs 87.0%），任意级别irAEs发生率为42.7%（vs 19.1%），整体安全可耐受。
重拾生存机会
晚期非小细胞肺癌患者治疗新希望
9月12日，ALTER-L038研究的Leading PI江苏省肿瘤医院冯继峰教授和本届大会Mini Oral汇报人史美祺教授发布贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGFR TKI 治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌II期研究（ALTER-L038）结果，有望通过去化疗的免疫+抗血管生成药物的模式，高效低毒地挽救EGFR TKI治疗失败的NSCLC患者。
EGFR-TKI作为携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌肺癌患者的标准治疗方案，目前国内已批准一代到三代多个EGFR-TKI靶向药，约有30%-60%患者经靶向治疗后发生EGFR TKI耐药2,3,4,5。
多项基础研究发现，抗血管生成药物具有促使肿瘤血管正常化及重塑、减轻免疫抑制状态等作用，通过与免疫检查点抑制剂联合使用，可以达到改善免疫微环境、促进血管重塑、增加免疫效应细胞浸润、增强免疫效应细胞活化等作用，从而进一步提高抗肿瘤疗效6。综上(shang)所述，对于发(fa)生(sheng)EGFR TKI治疗后耐药的NSCLC患者(zhe)，免疫联合抗血管生(sheng)成治疗有可(ke)能(neng)显(xian)示一(yi)定的疾病缓解、延长无进展生(sheng)存期(qi)和总(zong)生(sheng)存期(qi), 可(ke)能(neng)成为克(ke)服耐药的新选择。
2021 ELCC大会上，leading PI冯继锋教授曾报告过ALTER-L038研究I期结果：贝莫苏拜单抗固定剂量（1200mg）联合安罗替尼3+3剂量爬坡设计的I期临床研究，共纳入9例晚期 NSCLC患者，主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）和初步疗效7。数据显示，安(an)罗替尼联合贝莫(mo)苏拜单抗治(zhi)(zhi)疗EGFR 阳性且EGFR TKI治(zhi)(zhi)疗失(shi)败的晚期(qi)NSCLC患者的推荐剂量为12mg QD，随访7.8个月观察到(dao)潜在的疗效获益（中位PFS 9.1个月），安(an)全性可耐(nai)受，这些关(guan)键成果为本次(ci)II期(qi)临床研究奠定坚(jian)实的基(ji)础。
在ALTER-L038研究I期剂量爬坡成功的基础上，开展了一项单臂、多中心II期的临床研究，共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，研究主要终点是PFS、次要终点是ORR、DCR、OS和安全性。截止到2023年5月31日，中位随访12个月，主要终点中位PFS（mPFS）达到8.97个月。次要终点中位OS达到28.9个月，ORR 25.3%、DCR 87.3%、中位DoR 25.1个月。此外目前尚有十多位患者的治疗仍在进行中。
安全性方面，治疗常见的相关不良反应（TRAE）中，高血压发生率为41.8%、手足综合征发生率为36.4%、蛋白尿发生率为16.4%。治疗期间，三级以上TRAEs发生率为23.6%，整体毒副反应可控、可耐受，无严重不良事件发生8。
本次ALTER-L038研究(jiu)结果更新(xin)，填补了EGFR 阳性且EGFR TKI耐药晚(wan)期NSCLC患者“去(qu)化疗(liao)理念下(xia)抗(kang)血管(guan)+免疫疗(liao)法”治(zhi)疗(liao)模式的(de)(de)空白，有望改善EGFR TKI治(zhi)疗(liao)失败困境。同时，此研究(jiu)是chemo-free模式，为不愿接受化疗(liao)的(de)(de)患者提供了一种新(xin)的(de)(de)治(zhi)疗(liao)选择。
近(jin)年来，正(zheng)大天(tian)晴在(zai)肺癌(ai)领(ling)域(yu)持(chi)续探索(suo)(suo)创新，在(zai)2023 WCLC大会上展(zhan)示(shi)了(le)17项安(an)罗(luo)替尼在(zai)非小(xiao)细(xi)胞肺癌(ai)、小(xiao)细(xi)胞肺癌(ai)和(he)基础研究(jiu)领(ling)域(yu)的(de)研究(jiu)壁报，深入探索(suo)(suo)安(an)罗(luo)替尼临床(chuang)应用的(de)可(ke)能(neng)性。正(zheng)大天(tian)晴将继(ji)(ji)续深耕肺癌(ai)领(ling)域(yu)，打破(po)治(zhi)疗(liao)困境，填补临床(chuang)空白(bai)。同时继(ji)(ji)续进行安(an)罗(luo)替尼与(yu)贝(bei)莫苏拜单抗的(de)更多(duo)探索(suo)(suo)和(he)布局，助(zhu)力肺癌(ai)患者(zhe)的(de)治(zhi)疗(liao)与(yu)改善生存，为(wei)全球肺癌(ai)患者(zhe)带(dai)来福音。
参考文献：
1.Y Cheng, et al. Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial. 2023 WCLC OA01.03.
2.Nagano T,et al. Cells. 2018 Nov 15;7(11)212.
3.Arulananda S., Do H., Musafer A., Mitchell P., Dobrovic A., John T. J Thorac Oncol. 2017;12:1728–1732.
4.Wang X, Zhou L, Yin JC, et al. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):e85-e88.
5.Marcoux N., Gettinger S.N., O’Kane G. J Clin Oncol. ;2019;37:278–285
7.J. Feng, et al. 2021 ELCC 150P.
8.Meiqi Shi,et al. A phase I/II study of TQB2450 (Benmelstobart), a PD-L1 mAb, plus anlotinib in EGFR+ advanced NSCLC patients failed to prior EGFR TKI therapies: Phase II results update. 2023 WCLC